生男生女、高龄二胎、失独助孕

同性生子、卵巢衰竭、子宫切除

上海世纪代孕多少钱

第三代试管婴儿是筛选鲜胎还是胚囊?

发布时间:2022-06-09 点此: 632次

[上海试管婴儿最好的医院排名]

旦旦医学 丨

第三代试管婴儿是筛选鲜胎还是胚囊?

如今,做试管婴儿已不再是神秘的事情,很多不孕不育患者首选做试管。其中第三代试管婴儿更为深受大家的喜欢,技术也更加先进。那么,第三代试管婴儿是筛选鲜胎还是胚囊呢?

什么是第三代试管婴儿?

第三代试管婴儿又称PGT(胚胎植入前遗传学检测),该技术最大优势是对于染色体异常或者有遗传疾病的胚胎进行检测和筛选,有效降低了降低怀上有遗传基因有缺陷的宝宝的几率。

可以说第三代试管技术不仅可以排除胚胎的基因缺陷,避免遗传疾病,还可以满足家庭需求,提高试管成功率。避免孕育畸形胎儿,避免因为男方或女方染色体或基因的不正常导致流产、以及反复胚胎移植失败等问题的发生。

第三代试管婴儿是筛选鲜胎还是胚囊

试管婴儿技术中,通常体外培育的胚胎三天后就可以移植到女性子宫内了,但因为有的人想做胚胎的染色体筛查、遗传病筛查及筛选性别,就需要将胚胎继续培育到囊胎阶段。但是值得一提的是,目前国内所有的医院都是明文规定了不允许做胚胎的性别筛查,但是也不乏有的人联系到一些海外医疗机构做这项筛查。

染色体筛查(PGS)是筛查23对染色体,移植失败及流产很大的原因染色体异常或缺失引起。另外唐氏综合征是由21号染色体引起,也可以检测到,嗯筛选性别也是在这一步。

基因筛查(PGD)是是一种遗传病筛查,如果您或您的另一半有家族遗传病史,而您又不想遗传给下一代,可以做这个筛查检测。

值得注意的是,虽然第三代

试管婴儿

在移植前就做过诊断,但在移植后,必要的产检还是必不可少,因为后期的发育过程中,染色体异常也有可能发生。

关于新鲜胚胎养囊的问题

新鲜胚胎是怎么发育到囊胚期的呢?胚胎在培育到三天后,基本上就会形成桑葚胚了,里,而选择继续在体外培育的话,那么四天半左右胚胎中间会形成一个空腔结构,外围的透明带逐渐变薄直至消失,透明带消失后则是囊胚期,查或性别筛查。不仅如此,囊胚着床比新鲜胚胎着床的成功率要高很多,所以第三代试管婴儿技术为了提高手术成功率,这个养胎的阶段会多个一两天。

对于年龄较大且卵泡数量较少的人群,不建议做第三代,因为卵泡少,胚胎就少,在养囊的过程中,还会对胚胎有所损耗,本来有6个胚胎,可能养囊后,只剩4个。当然您还可以先把囊胚冷冻,再促排一次养囊一次,两次的囊胚再一起做PGS或PGD。

综上所述,第三代

试管婴儿

是囊胚进行移植,囊胚比正常三天后的胚胎更容易着床,便于筛查遗传学疾病与染色体。传承优秀基因,造就幸福家庭!

DOI:

中华医学会结核病学分会

摘要

Mycobacteria

Mycobacteria

pinnipedii

suricattae

mungi

[1,2,3,4]

。NTM病是指人体感染了NTM,并引起相关组织、脏器的病变

[1,2,3,4]

。近年来,NTM病呈快速增多趋势,已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一

[5,6,7]

。为应对NTM病日趋增多的形势,加深广大医务人员对NTM病的认识与理解,亟需一部反映国内外NTM病最新进展且具有指导性和实用性强的临床诊治指南。本指南的制定是在我国2000年“NTM病诊断与处理指南”及2012年“NTM病诊断与治疗专家共识”

[1]

、美国胸科学会2020年“NTM病治疗指南”

[3]

和英国胸科学会2017年“NTM肺病管理指南”

[4]

的基础上,参考国内外近年来NTM病的研究成果与诊治经验,广泛征求国内有关NTM病流行病学、基础、临床与预防方面的专家与学者的意见和建议而形成。本指南内容涵括了NTM病的分类、流行病学、发病机制、病理变化、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断与鉴别诊断、治疗和预防等10个方面,以提高对NTM病的诊断与防治水平,减少其对人类生命健康的危害。

一、NTM的分类

Runyon分类法根据该类菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等将其分为4组,前3组实际上为缓慢生长分枝杆菌,而第4组则为快速生长分枝杆菌,国内目前多以两种分类法相结合[1,2]

paraintracellulare

[9,10]

。随着基因分型技术的不断完善,新的NTM菌种及亚种还将不断被发现。

二、流行病学

NTM广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中,人和某些动物均可感染。

NTM病的流行病学研究较为困难,不同国家或地区的确切资料和数据难以掌握,因为在大多数国家NTM病的报告不是强制的,而鉴别NTM感染和发病也很困难,不同的研究中NTM感染的发生率和患病率有着显著的不同[1,2]

。但从现有的资料来看,NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势,甚至超过了结核病的发病率和患病率[5,7,11,12]

。韩国NTM病的患病率从2007年的6.7/10万上升到2016年的39.6/10万,发病率从2008年的6.0/10万上升到2016年的19/10万[13]

。日本的一项研究结果显示,2001—2009年NTM病的发病率从2001年的4.6/10万上升至2009年的10.1/10万。朝鲜NTM病的患病率从2009年的9.4/10万上升到2016年的36.1/10万;而肺结核的患病率从2009年的106.5/10万下降至2016年的74.4/10万[14]

。我国尚未有大样本NTM病的流行病学调查资料,但我国历次的结核病流行病学调查资料显示,NTM的分离率由1979年的4.3%上升至2000年的11.1%,到2010年的22.9%,反映了我国的NTM病呈明显上升态势[15]

。我国不同省份NTM的分离率也不尽相同,潮热地带、沿海地区多见[1,2]

=1.159,P

。湖南省2012—2017年NTM的分离率高达10.2%[19]

。研究结果显示,杭州地区NTM的分离率从2009年的11.9%上升至2014年的25.8%[20]

NTM的发病与年龄关系密切,随着年龄的增高,发病率进一步上升,同时性别的分布也存在差异[7,11,12,17]

;而支气管扩张合并NTM病患者中男女比例为1∶1.9,且以中老年女性为主[24]

上海试管医院排名前十名

。人种间的分布也有差异,美国90%的NTM病例为白种人,亚洲人和太平洋岛民NTM病的风险增加一倍,黑人的发病风险仅为白种人的50%[25]

NTM病的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。

1.宿主因素:研究结果显示有肺部基础疾病的人群易患NTM肺病,如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、α1抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等[5,26,27,28]

,有些患者没有明显的基础疾病,但其支气管纤毛运动功能受损也易患NTM病[29]

。而胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素D缺乏症及营养不良等均是NTM病的危险因素[6,30]

。研究结果显示,某些NTM如MAC、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌对消毒剂及重金属具有一定的耐受性,使其可在自来水系统中生存[1,2,3,4]

。因NTM外膜富含脂质,具有强疏水性,决定了其可形成气溶胶、表面黏附、形成生物膜,在饮用水系统中也可持续存在,具有抗消毒剂和抗生素耐药的特性[1,2,3,4]

。有些NTM菌种对热敏感,但对冷耐受,如堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和产黏液分枝杆菌等可长期存在于冷水系统中[3]

传统的观点普遍认为,NTM病一般不会从动物传染给人以及人传人,人或动物可从环境中感染NTM而患病[1,2]

。水和土壤是NTM病的重要传播途径[1,2]

NTM在环境中广泛存在,但不同种NTM的致病性不同。通常来说,临床样本中分离到MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌及海分枝杆菌等,有致病的可能性,而戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱,分离到该菌株可能为污染或短暂的定植[1,2,3,4,6,42]

。另外,由于NTM在自然界的分布受到温度和湿度等多种因素影响,NTM的分布具有地域差异。总体来看,MAC在全球各大洲均为主要的菌种。欧洲和北美洲以MAC、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌和偶发分枝杆菌等常见,南美洲以MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌和偶发分枝杆菌常见,亚洲为MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和戈登分枝杆菌等为主,非洲为MAC、瘰疬分枝杆菌、戈登分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌,而太平洋地区则为MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[1,2,3,4,6,7,43,44]

三、发病机制

NTM通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体后,其致病过程与结核病相似,但机体抗NTM免疫反应分子机制还未完全阐明。在NTM感染开始时,中性粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM,剩下的NTM被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖,在溶酶体酶的作用下部分NTM被溶解,其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结,在此通过一系列途径激活多种效应细胞释放多种细胞因子,从而产生CD4

T细胞主要分泌IFNγ和IL12等,激活巨噬细胞杀灭NTM[1,2,3]

;而自然杀伤细胞也可通过产生IFNγ在NTM感染早期活化及增强机体的天然与获得性免疫反应中起重要作用[46]

。研究结果显示,HIV感染者CD4

T细胞降至50个/μl以下时可进展为播散性NTM病,而无HIV感染者发生播散性NTM病与IFNγ和IL12合成与反应通路中某些基因突变有关[1,2]

。研究结果显示,TNFα抑制剂英夫利昔和依那西普可使潜伏的NTM感染进展为NTM病[47]

。Ⅰ型IFN可增加诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮的产生来控制脓肿分枝杆菌脓肿亚种的感染[48]

;而α1抗胰蛋白酶也可通过增强巨噬细胞吞噬溶酶体融合和自噬能力,提高巨噬细胞控制胞内分枝杆菌感染的作用[49]

。最近有研究发现,脓肿分枝杆菌和耻垢分枝杆菌可明显诱导巨噬细胞向M1极化,一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶、IFNγ、TNFα、IL1β及IL6等基因表达增加;而高迁移率组蛋白N2则降低巨噬细胞向M1极化,减少一氧化氮的产生[50]

。另一方面,NTM特异性的毒力因子可使NTM免受机体免疫监视[29,51]

。NTM细胞壁中蜡质成分占60%以上,可抵抗机体免疫力和药物的攻击,并能使其在环境中长期存活。NTM脂质部分可抑制IFNγ和TNFα的产生,增加前列腺素E2的分泌,从而抑制Th1型免疫反应、增强Th2型免疫反应,对抗机体的保护性免疫反应[29,51]

。在一些特殊的环境下,某些易感人群如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、绝经期女性、脊柱侧弯及漏斗胸等患者感染NTM后,由于免疫功能减弱不能有效控制NTM感染,最终进展为NTM病[1,2,47,51]

四、病理变化

NTM与结核分枝杆菌在菌体成分和抗原上多具共同性,但其毒力较结核分枝杆菌弱。NTM病的病理改变与结核病相似,二者很难鉴别,但NTM病的机体组织反应较弱,其病变程度相对较轻,干酪样坏死较少,纤维化常见[1,2,52]

。不同部位、不同菌种以及不同宿主NTM病的病理变化也可能存在一定差异[1,2]

。NTM肺病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应,以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以及浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主的硬化性反应等3种组织病理变化。肺组织亦可见坏死和空洞形成,空洞常为多发性或多房性,侵及双肺,位于胸膜下,以薄壁为主,洞内坏死层较厚且较稀软,与肺结核空洞有所不同[1,2,52,53]

。位于细支气管腔内的肉芽肿及坏死物可形成小叶中心结节;肉芽肿性炎可累及气管和支气管,引起气道狭窄,并破坏气道肌层,导致支气管扩张;这种小叶中心结节与支气管扩张混合存在是NTM常见的典型病理学改变[1,2,52]

。肺部纤维化病变及钙化常见。肺部播散性病变、肺门淋巴结肿大、胸膜受侵及肺泡内以中性粒细胞、纤维蛋白、组织细胞为主的炎症等均较少[1,2,52]

NTM淋巴结炎的病理所见早期形成以淋巴细胞、类上皮细胞、朗格汉斯细胞为主的肉芽肿,累及的淋巴结粘连成串、肿大、质韧,可形成纤维化和钙化,亦可迅速形成干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道,但与结核病病理学改变不同的是干酪样坏死呈葡形性、星状和星芒状坏死,坏死中央区可见大量的中性粒细胞及其核碎屑,周围类上皮细胞的细胞核呈极状排列[1,2]

皮肤NTM病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织,其次为深层肌肉组织,局部引流区域淋巴结也可受累。病变早期为急性炎症反应和渗出,随后可见硬结、脓肿和窦道形成。病理改变包括渗出、增生和坏死性病变,新旧病灶常在同一病例中交替存在,其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症[1,2]

播散性NTM病可侵犯全身多个脏器,最常受累的器官是肝、淋巴结、胃肠道,其次为肺、骨髓、心,肾亦可累及。病理组织大体可见肝、脾、淋巴结肿大,其上见柠檬色肉芽肿;小肠、心、肾均有灶性肉芽肿[1,2]

。镜下可见受累器官弥漫性肉芽肿,肉芽肿边缘模糊,由具有特征性纹状组织细胞组成[1,2]

,仅少数患者表现为由纤维化、坏死及类上皮细胞组成的典型肉芽肿结节[1,2]

五、临床表现

NTM病为全身性疾病,主要侵犯肺组织,但全身各个器官系统皆可罹患[1,2]

。NTM病具有与结核病相似的临床表现,包括全身中毒症状和局部损害[1,2]

。在无菌种鉴定结果的情况下,NTM病可长期被误诊为结核病及支气管扩张等。NTM病因感染菌种、受累组织和器官不同,其临床表现各异[1,2]

。近年来引起肺部病变的NTM菌种发生了一定的变化,主要菌种有MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌和蟾分枝杆菌,其次为龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、猿分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、戈登分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌及施氏分枝杆菌等,还可出现2种及以上的NTM菌种同时感染的情况[1,2,57,58]

。NTM肺病是慢性病,可发生于任何年龄,女性患病率明显高于男性,老年居多,尤其是绝经期妇女较为常见[1,2,59]

。大多数患者肺部已患有基础疾病,如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、肺尘埃沉着症、肺结核病、肺气肿以及肺泡蛋白沉着症等,部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸以及二尖瓣脱垂等[1,2,59,60]

,还有可发生在器官移植术后及机械通气的患者[61,62]

。NTM肺病具有与结核病相似的临床表现,包括全身中毒症状和局部损害,但全身中毒症状等较肺结核病轻;还有些与其本身的基础疾病临床表现相重叠。NTM肺病的临床表现差异较大,有些患者由体检发现,可以长期无明显症状,或仅有咳嗽、咳痰等症状;胸部影像学病灶可长期无变化或病灶时好时坏。有些患者病情进展较快,出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、气喘、盗汗、低热、乏力、消瘦及萎靡不振等,胸部影像学病灶可短期进展、播散,并形成空洞,临床状况较为严重;还可侵犯胸膜和心包,引起胸腔积液和心包积液[63,64,65,66]

。多数发病缓慢,常表现为慢性肺部疾病的恶化;亦可急性起病[1,2,65,67,68]

NTM淋巴结病多见于儿童,是儿童最常见的NTM病,近年来,NTM淋巴结病也呈增多趋势[1,2,69,70,71]

。近50年来,引起NTM淋巴结病的菌种发生了很大变化,20世纪70年代以瘰疬分枝杆菌最为常见,随后被MAC所取代,近来嗜血分枝杆菌引起的NTM淋巴结病快速增长[1,2,69,70,71]

,主要菌种为MAC、瘰疬分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌,其次为龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、猿分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、戈登分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌[1,2,69]

,在某些国家该病的发生率已超过结核性淋巴结炎[1,2,69]

;过去我国由于实验室诊断条件所限,NTM淋巴结病的临床诊断病例很少[72]

NTM可引起皮肤及皮下软组织感染,引起皮肤病变的主要菌种有脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌、溃疡分枝杆菌,其次为MAC、嗜血分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌、免疫原分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、耻垢分枝杆菌及奇美拉分枝杆菌等[1,2,73,74,75,76,77]

。皮肤及软组织局部脓肿多由脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌引起,往往发生在针刺伤口或开放性伤口或骨折处[1,2,73,74]

。医院内皮肤软组织NTM感染也时有发生,如手术部位感染、美容感染、针灸及穴位注射造成的感染等,也多由这3种快生长分枝杆菌引起[1,2]

,近年来奇美拉分枝杆菌术后感染也呈增多趋势[73,78,79,80]

。溃疡分枝杆菌可引起Buruli溃疡[1,2]

。堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌及嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶,往往为全身播散性NTM病的一部分[1,2,74,81]

播散性NTM病主要见于免疫受损患者,最常见于HIV感染的个体[1,2,82,83,84]

。引起播散性病变的主要菌种有MAC、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌,其次为脓肿分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、出众分枝杆菌、偶发分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、免疫原分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌、蟾分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌及戈登分枝杆菌等[1,2]

。HIV感染合并播散性NTM病患者的平均CD4

T细胞为25个/μl,血CD4

T细胞10个/μl的HIV感染者更易发生播散性NTM病,主要菌种为MAC[1,2,83,85,86]

。播散性NTM病也见于肾或心脏移植、造血干细胞移植、白血病、类风湿性疾病、长期免疫抑制剂应用等免疫受损者,主要由脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌引起,其次为MAC、堪萨斯分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等[1,2,33,80,87]

。播散性NTM病很少累及免疫功能正常人群。播散性NTM病可表现为播散性淋巴结炎、皮肤病变、骨病、肝病、胃肠道感染、心内膜、心包炎及脑膜炎等[33,83,85,86]

NTM可引起骨髓、滑膜、滑囊、腱鞘等骨关节炎症,其中以海分枝杆菌和MAC最常见,其次为脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、蟾分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[80,88,89]

。土分枝杆菌引起慢性手或腕部滑膜炎,分枝杆菌可引起化脓性关节炎,偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌可引起牙龈炎,MAC可引起泌尿生殖系统感染,偶发分枝杆菌引起眼部感染,林达分枝杆菌引起胃肠道疾病[1,2,33,85,90]

六、实验室检查

来自肺内和肺外的标本,如痰液、诱导痰、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织、淋巴结活检组织、肝脏活检组织、肾脏活检组织、脾脏活检组织、血液、骨髓分泌物、体液和粪等标本均可进行NTM检测[3,4,90]

。容易引起污染的NTM菌种包括戈登分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等,因此,分离到这些菌种要谨慎分析,综合判断[3,4,42,56,91,92]

。若考虑是NTM病,在留取标本期间要避免服用抗菌药物,尤其是大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及利奈唑胺等药物,如果患者正在使用这些药物,建议必要时停药至少2周后再采集标本[3,4]

与结核分枝杆菌一样,推荐用荧光染色法的涂片显微镜检查。萋尼染色仍然可用,但阳性率较低。有些NTM,尤其是快速生长型分枝杆菌,与结核分枝杆菌相比不耐受酒精脱色过程,易于出现假阴性结果。虽然个别NTM菌种可能会呈现比较特殊的抗酸菌形态,但单独依据涂片显微镜检查不能鉴别结核分枝杆菌和NTM。

菌种鉴定的目的是对NTM病进行精准诊断,包括对NTM临床相关性的判定,同时由于不同菌种对药物的敏感性不同,菌种鉴定对治疗方案的制定也具有重要价值[1,2,3,4,93,96]

。但不是所有分离到的NTM都需要进行后续的菌种鉴定,如培养分离到菌量很低、产色的快速

生长型分枝杆菌时,几乎可以判定不是致病菌,不必开展进一步的菌种鉴定。

1.对硝基苯甲酸选择性培养基法[1,2,93,96]

:如培养出分枝杆菌菌株后,将菌种接种于对硝基苯甲酸培养基,绝大多数NTM可以生长,而MTB则不能生长。该方法可靠性较好,适合于对菌种进行初步鉴定。

2.MPB64抗原检测法[93,96]

:MPB64抗原是结核分枝杆菌复合群在液体培养基中生长时主要的分泌蛋白之一,当分枝杆菌培养阳性时,培养滤液中检测到MPB64抗原则判定为结核分枝杆菌,否则推定为NTM。本方法具有操作简单、快速、可靠、不需要特殊设备等优点,但需要注意的是,一些结核分枝杆菌由于存在MPB64编码基因的突变而导致检测结果出现假阴性;一些牛分枝杆菌亚种由于培养时不分泌MPB64抗原而检测结果为阴性;海分枝杆菌可分泌微量的MPB64抗原而检测结果呈弱阳性;当结核分枝杆菌复合群和NTM同时存在时,检测结果为阳性,则提示不存在NTM。

。商业试剂盒简化了操作流程,适合于临床实验室开展应用[102,103]

:通过分析不同分枝杆菌的不同质/核比蛋白成分在真空电离过程中获得的特征性的蛋白谱,鉴别分枝杆菌至种水平。该方法具有分辨率高、快速、准确、需要菌量少的优点。

。比较明确的是,大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病治疗失败有关,利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病治疗失败有关,大环内酯类和阿米卡星耐药与脓肿分枝杆菌肺病治疗失败有关,头孢西丁、阿米卡星和磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等耐药与肺外脓肿分枝杆菌病治疗失败有关[4,108,109,110]

七、影像学表现

NTM肺病的影像学表现多种多样,且缺乏特异性;影像学主要有2种类型:纤维空洞型和结节性支气管扩张型,但两者的表现可相互重叠。

X线胸片表现以片状炎性阴影、单发或多发薄壁空洞、纤维硬结灶、轨道征、蜂窝状阴影等多见,球形病变、胸膜渗出、心包积液等相对少见。病变多累及双肺上叶尖段和前段、右肺中叶及左肺舌叶[1,2,3,111]

胸部CT尤其是高分辨率CT可清楚显示NTM肺病的肺部、支气管、胸膜、淋巴结等病灶。NTM肺病的CT多表现为结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支气管扩张影、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、肺气肿、肺体积缩小等,胸膜肥厚粘连、心包受累、纵隔淋巴结肿大少见,且通常多种病变形态混杂存在[60,62,66,111,112,113,114]

。以多发、薄壁空洞为多见,以上叶多见,且贴近胸膜、伴局部胸膜增厚,而单发、厚壁空洞少见[66,111,112,115,116,117]

。结节影以小叶中心小结节为主,也可为大结节影,结节边缘模糊[66,111,115,116,117]

。支气管扩张可呈柱状及囊状,呈多发性、多灶性,以右肺中叶、左肺舌叶多见;小叶中心结节影与支气管扩张影混合存在是NTM病较为常见的典型影像学表现[66,111,112,117,118]

。树芽征边缘模糊,可伴有磨玻璃影、线样阴影,以下肺叶为主,多见于MAC肺病[66,111,117,119]

肺外NTM病的影像学表现文献报道较少,播散性NTM病可累及颈部、纵隔、腋窝及腹股沟等部位的淋巴结,CT显示淋巴结肿大,早期密度均匀,增强后呈结节状强化,可伴有脓肿,此时表现为脓肿边缘环形强化,其内可见分隔,中央密度减低,与淋巴结结核相似[120]

。播散性MAC病累及脑部时可形成脑脓肿,MRI表现为脑内多发结节影,大小不等,边缘较为清楚,增强MRI可见边缘环形强化,中央密度减低或明显减低,与脑内结核瘤相似[121]

。播散性MAC病还可累及肝脏和脾脏,腹部CT早期表现为肝脾肿大,腹腔淋巴结轻度肿大,多呈均匀软组织密度,中央密度减低少见,增强后可无环形强化,可伴有腹水及肝内胆管轻度扩张[122,123]

。当形成肝、脾脓肿时,CT和MRI表现为脾内多发大小不等的结节影,增强MRI可见边缘环形强化,中央密度减低或明显减低[124]

八、NTM病的诊断与鉴别诊断

NTM病的诊断应通过临床表现、影像学表现、病原学及病理检查结果进行综合判断。参考国内外以往的NTM病诊断与治疗指南[1,2,3,4,125]

,现推荐NTM病的诊断标准如下。

痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者;痰或其他标本显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌;痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性,但其菌落形态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异;痰或其他标本抗酸杆菌检查阳性而结核分枝杆菌分子生物学检查阴性者;接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者,且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节以及薄壁空洞为主;有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者;医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。具备以上条件之一,即可疑诊为NTM病。

需要强调的是,无论NTM肺病、肺外NTM病或播散性NTM病,均需进行NTM菌种鉴定及药敏试验。另外,有些NTM菌种如戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱,分离到该菌株可能系污染或短暂的定植,临床上要注意判别[1,2,3,4,42,126]

在无菌种鉴定结果的情况下,NTM病可长期被误诊,临床应高度警惕[1,2,3,4]

。NTM肺病应与其他肺部疾病如肺结核、支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化、肺囊肿、间质性肺疾病、肺尘埃沉着症、细菌性肺炎、肺真菌病、肺寄生虫病、军团菌病、奴卡菌病、肺部肿瘤、结节病以及肺泡蛋白沉着症等相鉴别[1,2,3,4,59,60,65]

。NTM淋巴结病应与淋巴结结核、其他细菌性淋巴结炎、恶性淋巴瘤、转移性肿瘤、白血病、结节病、非特异性淋巴结炎、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎及传染性单核细胞增多症等相鉴别[69]

。NTM皮肤病应与皮肤结核、结节病、麻风病、皮肤真菌病、奴卡菌病、结节性红斑及结节性血管炎等相鉴别[73,74,78,79]

。播散性NTM病应与HIV感染、艾滋病、败血症、伤寒、播散性真菌病、全身血行播散性结核病及奴卡菌病等相鉴别[83]。

九、NTM病的治疗

由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药,考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应,临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。结合国内外指南及文献,推荐NTM病的治疗原则如下[1,2,3,4,42,126,127,128,129]

2.由于NTM的耐药模式因菌种不同而有所差异,所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。

3.尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定,但对于已经明确的相关性,如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性,在制定NTM病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。

4.不同NTM病的用药种类和疗程有所不同。

5.不建议对疑似NTM病进行试验性治疗。

6.对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。

7.需对所有纳入NTM病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理,及时发现、处理抗NTM药物的不良反应。

·次1

·d1

·d1

·d1

·次1

·d1

·d1

·次1

·d1

值分别为0.25、1和4μg/ml,MIC90

·d1

,最大剂量450mg,1次/d,空腹顿服;体重50kg以上者15mg·kg1

·d1

值分别为0.25、0.5和0.5μg/ml,MIC90

·d1

,口服。通常剂量为300mg/d,最大量不超过450mg/d。儿童:5mg·kg1

·d1

值分别为1、1和8μg/ml,MIC90

·d1

预防,但应分开服用。本品可加强香豆素类抗凝血药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药及三环抗抑郁药等的作用,合用时需注意;抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收,不宜同服。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者或孕妇等慎用。

·d1

,分3次给药,静脉滴注,最大量不超过12g/d。儿童:150mg·kg1

·d1

值分别为4、4和32μg/ml,MIC90

同服。②中低剂量疗法:为600mg/d。如果出现严重不良反应可减为300mg/d,甚至停用,口服或静脉滴注均可;与维生素B6

同服。儿童:12岁及以上儿童建议剂量为10mg·kg1

·次1

·次1

·d1

·次1

·d1

·d1

·1.73m2

的患者不应使用本品,除非在48h内进行血液透析,血液透析的患者亦仅在使用本品的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。怀孕妇女使用本品方尚无足够及良好对照的研究资料,只有考虑对胎儿益处大于潜在危险的情况下,才能在妊娠期间给药;在人乳中可测出亚胺培南/西司他丁,如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时,需停止哺乳。儿童可引起惊厥,尤其是学龄前儿童应谨慎使用。

为8μg/ml,MIC90

为2μg/ml,MIC90

·d1

1.MAC病:MAC在全球各大洲均为主要的NTM菌种,也是NTM肺病、淋巴结病及播散性NTM病等的主要菌种[1,2,3,4,23,43,57,58,69,163,164]

。一些抗分枝杆菌药物对MAC均有较强的抗菌活性,如大环内酯类、利福霉素类、喹诺酮类及氨基糖苷类等,其中大环内酯类药物疗效确切[1,2,3,4,165,166,167,168]

。近年来的研究结果表明,含大环内酯类药物的每日治疗方案和间歇治疗方案的疗效较好,安全性良好[133,169,170,171,172,173,174,175,176]

。ALIS已被美国食品与药品监督管理局批准用于MAC肺病的治疗。

·d1

和利福平600mg/次,每周3次,口服,疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,133,173,174,176]

·d1

,口服;治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入,疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,132,149,169,177,178]

·d1

,口服;治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入,疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,132,149,169,177]

·d1

、异烟肼300mg/d、莫西沙星400mg/d或环丙沙星1000mg/d,口服;治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入,疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,149,170,171,172,177]

·d1

,口服;治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入;疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,33,179,180]

。对于HIV感染或艾滋病合并播散性MAC病患者,抗分枝杆菌治疗应直至其免疫功能恢复后至少1年甚至终生服药[1,2,3,4]

·d1

,口服;加用ALIS590mg/次,1次/d,雾化治疗;疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,148,149]

在治疗过程中应注意大环内酯类药物与利福布汀的相互作用,大环内酯类可引起利福布汀血浆浓度增高,而利福布汀则可降低大环内酯类的血浆浓度,在治疗过程中若患者出现明显关节痛、葡萄膜炎、中性粒细胞减少及肝功能损害等时利福布汀应减量或停用。也应注意,利福布汀是肝脏细胞色素P450同工酶的弱诱导剂,可与抗HIV的蛋白酶抑制剂以及非核苷类逆转录酶抑制剂之间存在一定的相互作用,合用时应适当减量[1,2,3,4]

局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者和局限于单侧肺部的病灶经过内科治疗效果不佳、对大环内酯类耐药以及出现咯血等并发症时推荐外科手术治疗,术后进行抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转1年后可以停药[1,2,3,4,181,182,183,184,185]

。氯法齐明对堪萨斯分枝杆菌具有很强的抗菌活性,绝大多数菌株的MIC值低于0.003μg/ml;绝大多数堪萨斯分枝杆菌对利福平、利福布汀、大环内酯类药物、莫西沙星和利奈唑胺等敏感,对异烟肼、乙胺丁醇、环丙沙星和阿米卡星中度敏感[1,2,3,4,138,140,143]

。堪萨斯分枝杆菌病临床疗效及预后较好[186,187,188]

·d1

·d1

,口服;疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,186,187,189]

播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同堪萨斯分枝杆菌肺病,艾滋病合并播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同播散性MAC病[1,2,3,4]

。绝大多数蟾分枝杆菌对利福布汀、大环内酯类药物、莫西沙星和利奈唑胺等敏感,对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和环丙沙星中度敏感[1,2,3,4,138,140,143]

。蟾分枝杆菌病经规范治疗可取得良好的效果[187,188]

·d1

,口服;疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,126,190]

·d1

,口服;治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入,疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,4,126,190]

对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者,经过内科治疗效果不佳时行外科手术治疗,术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药[1,2,3,4,181,182,183,184,185]

。药敏试验结果显示瘰疬分枝杆菌是NTM中耐药性较高的菌种之一,仅对氯法齐明敏感,对利福平耐药;克拉霉素、环丙沙星、乙胺丁醇对其有一定的抗菌活性[1,2,3,159,191,192,193]

·d1

,口服;疗程持续至痰培养阴转后至少1年[1,2,3,194,195]

对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者,经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗,术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药[1,2,3,4,181,182,183,184,185]

。MABC的地域分布差异较大,但仍然是NTM中仅次于MAC的致病菌种,在我国也是如此[1,2,3,4,6,7,18,43,45]

。近年的研究结果表明,MABC病可在人与人之间进行传播,尤其是囊性肺纤维化患者,可能是通过气溶胶或污染物传播[21,22]

。MABC是引起肺病、皮肤病变、播散性病变等的主要NTM菌种之一[1,2,3,4,33,58,196]

。克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、亚胺培南/西司他丁、头孢西丁和替加环素对MABC具有较强的抗菌活性,利奈唑胺、米诺环素和利福布汀对其有一定的抗菌作用,环丙沙星和莫西沙星的抗菌活性较弱;而其对异烟肼、利福平和乙胺丁醇天然耐药,大多对复方磺胺甲噁唑和氯法齐明耐药[84,137,139,140,143,152,154,157,158,197,198,199]

。近年来,MABC病临床治疗的研究较为活跃,根据药敏试验结果选用多药联合治疗方案取得了一定的疗效[153,162,200,201,202,203,204,205,206,207,208]

:①初始阶段:阿米卡星15mg·kg1

·d1

·d1

:①初始阶段:阿米卡星15mg·kg1

·d1

,1次/d,静脉滴注;替加环素50mg/次,2次/d,静脉滴注;亚胺培南/西司他丁1g/次,2次/d,静脉滴注;头孢西丁200mg·kg1

·d1

:阿米卡星15mg·kg1

·d1

,1次/d,静脉滴注,或阿米卡星雾化吸入制剂400mg/次,2次/d,雾化;亚胺培南/西司他丁1g/次,2次/d,静脉滴注;头孢西丁200mg·kg1

·d1

,分3次给药,静脉滴注,最大量不超过12g/d;克拉霉素1000mg/d或阿奇霉素250mg/d,口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐药选用利奈唑胺600mg/d或米诺环素100mg/次,2次/d,口服。疗程至少4个月,骨病患者的疗程至少6个月。对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者,可积极采用外科清创术或异物清除处理[1,2]

chelonae

。龟分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病,对免疫功能受损患者可引起播散性龟分枝杆菌病,龟分枝杆菌肺病、淋巴结病等相对较为少见[1,2,74,211]

。龟分枝杆菌分离株对克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、利奈唑胺、亚胺培南/西司他丁和替加环素敏感;环丙沙星、莫西沙星和氯法齐明对其抗菌活性较弱。龟分枝杆菌对异烟肼、利福平和头孢西丁天然耐药;大多数菌株对多西环素、米诺环素和复方磺胺甲噁唑耐药[1,2,3,137,143,212]

:①初始阶段:阿米卡星15mg·kg1

·d1

:阿米卡星15mg·kg1

·d1

fortuitum

。偶发分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病,偶发分枝杆菌肺病、淋巴结病、播散性病变较为少见[1,2,214,215]

。偶发分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星、环丙沙星、亚胺培南/西司他丁、替加环素、米诺环素和复方磺胺甲噁唑敏感,对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、头孢西丁和氯法齐明耐药;莫西沙星、利福布汀、利奈唑胺和多西环素对其有一定的抗菌活性,阿奇霉素对其抗菌活性较弱[1,2,3,137,143,212,216,217]

:①初始阶段:阿米卡星15mg·kg1

·d1

:阿米卡星15mg·kg1

·d1

,1次/d,静脉滴注,或阿米卡星雾化吸入制剂400mg/次,2次/d,雾化;亚胺培南/西司他丁1g/次,2次/d,静脉滴注;替加环素50mg/次,2次/d,静脉滴注;克拉霉素1000mg/d,口服。若克拉霉素耐药可选用环丙沙星1000mg/d,或米诺环素100mg/次,2次/d,或复方新诺明960mg/次,2次/d,口服。疗程至少4个月,骨病患者的疗程至少6个月。对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者,可积极采用外科清创术或异物清除处理[1,2]

1.治疗转归[4,218,219]

2.治疗监测[4,220,221]

:为保证患者治疗的依从性、评价疗效和及时发现处理药物不良反应,对所有纳入治疗的NTM病患者均需进行治疗监测,包括药物安全性监测和管理等,及时发现并处理抗NTM药物的不良反应。多数抗分枝杆菌药物为广谱抗菌药物,长期应用需警惕二重感染的发生。每个月查血常规、肝肾功能、血电解质、尿常规和体重等,每2个月行痰抗酸菌涂片、分枝杆菌培养和影像学检查等。使用阿米卡星时应每个月监测听力,应用乙胺丁醇和利奈唑胺应每月监测视野和色觉等,使用环丙沙星、莫西沙星、氯法齐明、克拉霉素及阿奇霉素等时应每个月进行心电图检查。应注意药物之间的相互作用,如利福平与克拉霉素,利福平与喹诺酮类药物,利福平、利福布汀与抗逆转录病毒药物等。

十、NTM病的预防

防止医院内NTM感染至关重要,关键是要做好医院用水和医疗器械的消毒工作。消毒液的配制必须严格按要求进行,规范操作。医疗器械消毒后最好采用灭菌水冲洗,以防止二次污染[1,2]

。对侵入性操作和外科手术等均应严格按规章制度执行。外科手术时应注意[1,2,3]

对于HIV感染或艾滋病患者,可以考虑预防性使用抗生素,以减少发生播散性MAC病的可能。CD4

T细胞100个/μl且维持3个月以上可以停止预防性治疗;当CD4

T细胞再次50个/μl,应重新启动预防性治疗[1,2]

临床指南荟萃”小程序

尊敬的读者:

[上海供卵包男孩信奈金摇篮生子]

参考资料